1923年10月30日，鲁迅买下这个6间旧屋的小宅院，议价800元。由于原有的6间旧房十分破旧，只有翻建才能居住，为了节省开支，10月31日，鲁迅亲自绘制房屋改建图3张（即现在的鲁迅故居规模）；12月2日，订立买房契约，付原房主500元。1924年1月2日，付清原房主购房余款300元，之后即开始施工，1924年2月1日收到京师地方审判厅登记处的房屋《登记通知书》，5月24日完工。由于当时鲁迅的经济十分拮据，这所房子是向老朋友齐寿山、许寿裳各借了400元买下的，这笔借款直到1926年鲁迅去厦门教书时才陆续还清。

            1924年5月25日，鲁迅先生和朱安夫人搬到这里居住，不久鲁迅的母亲也搬到这里居住。当时的阜成门一带是北京比较穷苦的住宅区，居住的大多是靠体力为生的平民百姓，市政设施很差，既没有电灯，也没有自来水，胡同的道路是土路、煤渣铺成的，风天黄沙飞舞，雨天道路泥泞。西三条胡同宽三米，长约400米，鲁迅居住的21号院位于胡同的中间地带。鲁迅故居面积约400平方米，有北房三间，南房三间，东西厢房各两间。院内的格局布置，室内的陈设展示，都保存着鲁迅先生当年居住时的模样，院中先生当年手植的两棵丁香花，依然枝繁叶茂，生机盎然。在西三条居住的两年多时间里，鲁迅主编和指导青年人编辑了《语丝》周刊、《莽原》周刊、《莽原》半月刊、《国民新报副刊》等刊物。指导成立了“未名社”、“莽原社”等青年文学团体。编辑《未名丛刊》、《乌合丛书》，还为不少青年作者编选辑、写序言、校改文稿和译稿。完成了《嵇康集》的校勘；翻译了《苦闷的象征》、《出了象牙之塔》；写下了散文集《野草》，小说集《彷徨》中的大部分作品，杂文集《华盖集》、《华盖集续集》以及《坟》、《朝花夕拾》中的大部分作品200多篇。

            1926年8月26日，鲁迅南下离开西三条故居后，朱安与鲁迅的母亲继续在此居住。

            1929年5月、1932年11月，鲁迅两次从上海回北平探亲，都在此居住。

            1946年11月，朱安通过地方法院办理了《赠与契约》，将鲁迅故居转赠给鲁迅之子周海婴。1947年3月20日，取得了北平地方法院认证书。

            1946年秋，许广平专程来京整理鲁迅藏书及手稿。

            1947年6月，鲁迅旧居的最后一位主人朱安女士病故。北京的鲁迅旧居已无亲人照管，而当时的北平正处于白色恐怖笼罩之中，故居随时都有可能遭到破坏。在这情况下，王冶秋与徐盈、刘清扬、吴昱恒等地下党的同志，巧妙地利用旧法院的关系，“查封”了鲁迅故居，使鲁迅旧居和大批的鲁迅遗物得以完整的保存下来。

            1949年2月，中国人民解放军北平市军事管制委员会文化接管委员会文物部副部长王冶秋等同志派人查看阜成门内宫门口西三条胡同21号鲁迅故居，并筹备恢复鲁迅故居原状的有关事宜。

            1949年9月20日，北平市人民政府安排矫庸、李育华两位同志看管鲁迅故居，在许广平指导下恢复故居陈设。

            1949年10月19日（鲁迅逝世纪念日），鲁迅故居正式开放。